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efectos relacionados con la clase notificados con fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa antidemencia incluyen convulsiones / ataques (ver sección 4.4) Notificación de sospechas de reacciones adversas de informes sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales sanitarios para reportar cualquier sospecha de reacción adversa a través de la Tarjeta Esquema amarillo (página web: www. mhra. gov. uk/yellowcard). Los signos y síntomas de una sobredosis significativa de galantamina se prevé que sean similares a los de una sobredosis de otros colinomiméticos. Estos efectos generalmente implican el sistema nervioso central, el sistema nervioso parasimpático, y la unión neuromuscular. Además de la debilidad muscular o fasciculaciones, algunos o todos los signos de una crisis colinérgica pueden desarrollar: náuseas, vómitos, calambres gastrointestinales, salivación, lagrimeo, la micción, la defecación, sudoración, bradicardia, hipotensión, colapso y convulsiones. El aumento de la debilidad muscular junto con hipersecreciones traqueales y bronquiales, pueden llevar a un compromiso fundamental de las vías respiratorias. Ha habido informes posteriores a la comercialización de torsade de pointes, prolongación del intervalo QT, bradicardia, taquicardia ventricular y breve pérdida de conciencia en asociación con sobredosis inadvertida de la galantamina. En un caso en el que se conoce la dosis, ocho 4 mg comprimidos (32 mg en total) fueron ingeridas en un solo día. Dos nuevos casos de ingestión accidental de 32 mg (náuseas, vómitos, náuseas y sequedad de boca, vómitos y dolor pectoral) y una de 40 mg (vómitos) resultaron en breves hospitalizaciones para la observación con recuperación completa. Un paciente, que se prescribió 24 mg / día y tenía un historial de alucinaciones durante los dos años anteriores, recibió por error 24 mg dos veces al día durante 34 días y se desarrolló alucinaciones que requirieron hospitalización. Otro paciente, que fue prescrito 16 mg / día de solución oral, sin querer ingirió 160 mg (40 ml) y la sudoración con experiencia, vómitos, bradicardia, y casi síncope una hora más tarde, que requirió tratamiento hospitalario. Sus síntomas se resolvieron dentro de las 24 horas. Como en cualquier caso de sobredosis, se deben utilizar medidas de soporte general. En los casos graves, anticolinérgicos tales como atropina puede ser utilizado como un antídoto general para colinomiméticos. Se recomienda una dosis inicial de 0,5 a 1,0 mg por vía intravenosa, con dosis posteriores en base a la respuesta clínica. Debido a que las estrategias para el tratamiento de la sobredosis son en continua evolución, es recomendable ponerse en contacto con un centro de toxicología para determinar las últimas recomendaciones para el manejo de una sobredosis. 5. Propiedades farmacológicas 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: fármacos antidemencia, código ATC: N06DA04. Mecanismo de acción La galantamina, un alcaloide terciario es un inhibidor selectivo y competitivo y reversible de la acetilcolinesterasa. Además, la galantamina aumenta la acción intrínseca de la acetilcolina sobre los receptores nicotínicos, probablemente a través de la unión a un sitio alostérico del receptor. Como consecuencia de ello, un aumento de la actividad en el sistema colinérgico asociado con la mejora de la función cognitiva se puede lograr en pacientes con demencia de tipo Alzheimer. Las dosis de galantamina eficaz en ensayos clínicos controlados con placebo con una duración de 5 a 6 meses fueron 16, 24 y 32 mg / día. De estos dosis 16 y 24 mg / día se determinaron para tener la mejor relación beneficio / riesgo y son las dosis de mantenimiento recomendada. La eficacia de la galantamina se ha demostrado que el uso de medidas de resultado que evalúan los tres principales complejos de síntomas de la enfermedad y una escala global: el ADAS-Cog (medida basada en el rendimiento de la cognición), DAD y ADCS-ADL-Inventario (mediciones de base y Actividades instrumentales de la vida diaria), el Inventario Neuropsiquiátrico (una escala que mide alteraciones del comportamiento) y la CIBIC-plus (una evaluación global por un médico independiente sobre la base de una entrevista clínica con el paciente y el cuidador). análisis compuesto de respuesta basada en al menos 4 puntos de mejora en el ADAS-Cog / 11 en comparación con el valor basal y CIBIC-plus sin cambios mejorada (1-4), y la puntuación de DAD / ADL mejoraron sin cambios. Vea la tabla a continuación. Al menos 4 puntos de mejora respecto al valor basal en el ADAS-Cog / 11 y CIBIC-plus UnchangedImproved ITT: intención de tratar de ensayo CMH de diferencia con respecto al placebo. LOCF: la última observación realizada demencia Delantero vascular o la enfermedad de Alzheimer con enfermedad cerebrovascular Los resultados de un ensayo controlado con placebo, doble ciego de 26 semanas, en el que se incluyeron pacientes con demencia vascular y pacientes con enfermedad de Alzheimer y la enfermedad cerebrovascular concomitante (), indican que el efecto sintomático de la galantamina se mantiene en pacientes con enfermedad de Alzheimer y la enfermedad cerebrovascular concomitante (ver sección 4.4,). En un análisis de subgrupos post hoc, estadísticamente no se observó un efecto significativo en el subgrupo de pacientes con demencia vascular solo. En un segundo ensayo controlado con placebo de 26 semanas en pacientes con demencia vascular probable, se ha demostrado un beneficio clínico del tratamiento con galantamina. 5.2 Propiedades farmacocinéticas La galantamina es un compuesto alkalinic con una constante de ionización (pKa 8.2). Es ligeramente lipofílico y tiene un coeficiente de reparto (Log P) entre una solución de n-octanol / tampón (pH 12) de 1,09. La solubilidad en agua (pH 6) es 31 mg / ml. La galantamina tiene tres centros quirales. La S, R, S-forma es la forma natural. La galantamina se metaboliza parcialmente por varios citocromos, principalmente CYP2D6 y CYP3A4. Algunos de los metabolitos formados durante la degradación de la galantamina se han demostrado ser activo in vitro, pero no son de importancia in vivo. La absorción es rápida, con un t max de aproximadamente 1 hora después de que ambas tabletas y solución oral. La biodisponibilidad absoluta de la galantamina es alta, 88.5 5.4. La presencia de alimentos retrasa la velocidad de absorción y reduce la Cmax en un 25, sin afectar a la extensión de la absorción (AUC). El volumen medio de distribución es de 175 L. proteínas plasmáticas es baja, 18. Hasta el 75 de galantamina dosificado se elimina en forma de metabolitos. Los estudios in vitro indican que CYP2D6 está involucrado en la formación de O-desmetilgalantamina y CYP3A4 está involucrado en la formación de N-óxido-galantamina. Los niveles de excreción de la radiactividad total en orina y heces no fueron diferentes entre los metabolizadores lentos y rápidos del CYP2D6. En el plasma de los metabolizadores lentos y rápidos, la galantamina sin cambios y su glucurónido representaron la mayor parte de la radiactividad de la muestra. Ninguno de los metabolitos activos de la galantamina (norgalantamina, O-desmetilgalantamina y O-desmetil-norgalantamina) podrían ser detectadas en su forma no conjugada en plasma de los metabolizadores lentos y después de una dosis única. Norgalantamina era detectable en el plasma de los pacientes después de la dosificación múltiple, pero no representaba más de 10 de los niveles de galantamina. Los estudios in vitro indicaron que el potencial de inhibición de galantamina con respecto a las formas principales de P450 de citocromo humano es muy baja. concentración plasmática galantamina declina bi-exponencial, con una vida media terminal en el orden de 7-8 h en sujetos sanos. aclaramiento oral típica en la población objetivo es de unos 200 ml / min con variabilidad interindividual de los 30, como se deriva del análisis de la población. Siete días después de una dosis oral única de 4 mg 22,0 ml / min, lo que representa 20 a 25 del aclaramiento plasmático total. Después de repetidas dosis oral de 12 y 16 mg de galantamina dos veces al día en forma de comprimidos, las concentraciones medias mínimas y máximas en plasma fluctuó entre 29 137 ng / ml. La farmacocinética de la galantamina es lineal en el intervalo de dosis de 4-16 mg dos veces al día. En los pacientes que tomaban 12 o 16 mg dos veces al día, no se observó acumulación de galantamina entre los meses 2 y 6. Características de los pacientes con Alzheimer enfermedad datos de los ensayos clínicos en pacientes indican que las concentraciones plasmáticas de galantamina en pacientes con enfermedad de Alzheimer son 30- 40 mayor que en sujetos jóvenes sanos. Con base en el análisis farmacocinético de la población, el aclaramiento en mujeres es 20 menor en comparación con los varones. No se observaron efectos principales de la edad en sí o la raza se encuentran en el despacho de la galantamina. El aclaramiento de galantamina en los metabolizadores lentos de CYP2D6 es de aproximadamente 25 menor que en los metabolizadores rápidos, pero no se observa bimodalidad en la población. Por lo tanto, el estado metabólico del paciente no se considera que es de relevancia clínica en la población general. Eliminación de la galantamina disminuye al disminuir el aclaramiento de creatinina como se observó en un estudio con sujetos con insuficiencia renal. En comparación con los pacientes de Alzheimer, el pico y las concentraciones plasmáticas no se incrementan en pacientes con una depuración de creatinina de 9 ml / min. Por lo tanto, no se espera un aumento en los eventos adversos y no se necesitan ajustes de la dosis (ver sección 4.2). La farmacocinética de la galantamina en sujetos con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5-6) fueron comparables a los de los sujetos sanos. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7-9), el AUC y la vida media de la galantamina se incrementaron en un 30 (ver sección 4.2). Sin aparente correlación entre las concentraciones plasmáticas promedio y los parámetros de eficacia (es decir, el cambio en el ADAS-Cog11 y CIBIC-plus en el mes 6) se observaron en el gran ensayos de fase III con una dosis-régimen, de 12 y 16 mg dos veces al día. Las concentraciones plasmáticas en los pacientes que experimentan síncope estaban dentro del mismo rango que en los otros pacientes en la misma dosis. La aparición de náuseas se muestra en correlación con las concentraciones plasmáticas más altas (ver sección 4.5). 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los datos no clínicos sugieren que no hay riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Los estudios de toxicidad reproductiva mostraron un ligero retraso en el desarrollo en ratas y conejos, a dosis que están por debajo del umbral de toxicidad en las hembras preñadas. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes